Во время миссии в «Зоне 69» в одной из лабораторий можно заметить на столе монтировку — явный намек на Half-Life.
В игру было включено большое количество новых возможностей.
Появились новые средства передвижения, в том числе велосипеды (которые также принесли и новую систему управления), тягачи с отсоединяемыми трейлерами-прицепами, полицейские мотоциклы, эвакуаторы с управляемым краном, комбайны, квадроциклы, аэропланы, военный истребитель, реактивный ранец и поезда. Всего в игре присутствует около двухсот видов транспортных средств (например, в GTA Vice City всего 120 видов).
Впервые в серии главный герой может плавать, нырять и перелезать через ограждения.
Для усиления огневой мощи игроки могут использовать два оружия одновременно, а также управлять автомобилем, в то время как члены своей банды будут вести огонь во время движения. Камера, боевая модель и система прицеливания были переработаны по примеру другой игры Rockstar, Manhunt. Сюда входят как изменение цвета маркера прицеливания с зелёного на красный в зависимости от уровня здоровья цели, так и различные элементы скрытного прохождения миссий.
Также в игру была включена возможность установить маячок на карте местности, после чего на мини-карте данная точка отображалась специальным значком. Это позволяет быстрей найти дорогу к нужному месту, что было особенно актуально в динамичных миссиях в обширном мире Сан-Андреаса.
В игре появились разные номерные знаки, приблизив её к реальности.
Лос-Сантос
Лос-Сантос состоит из абсолютно разных 32 районов, начиная от беднейших гетто, с высоким уровнем преступности и заканчивая бизнес-районами с большим количеством небоскребов и дорогих автомобилей, в которых находятся телевизионные студии, международный аэропорт. Так как Лос-Сантос является прототипом Лос-Анджелеса, то разработчики игры внесли в него все основные памятки реального города. Так в нём можно найти: Watts Towers, выставочный центр Лос-Анджелеса, небоскрёбы (Capitol Records Building и U.S. Bank Tower), голливудскую Аллею Славы и кинотеатр Грумана. Город делится на несколько основных районов, включая криминальный Гэнтон, Айдлвуд и Восточный Лос-Сантос (основаны соответственно на пригородах Клэнтон, Инглвуд и восточном районе Лос-Анджелеса). Также присутствует оживлённый деловой центр города, элитные районы Родео и Малхолланд и сияющий Вайнвуд, основанный на известном Голливуде. На склоне одного из холмов расположена огромная надпись «VINEWOOD». Также есть промышленный район «Ocean Docks».
